Setahun setelah peristiwa supermoon yang mengaktifkan gen laten, mengubah manusia menjadi manusia serigala haus darah dan menyebabkan hampir satu miliar kematian, mimpi buruk itu kembali saat supermoon berikutnya muncul. Dua ilmuwan berupaya menghentikan mutasi tersebut, namun gagal, menyebabkan mereka yang terpapar sinar bulan kembali menjadi manusia serigala liar. Kekacauan melanda jalanan saat para ilmuwan berjuang mencapai laboratorium untuk mengembangkan penangkal, sementara Wesley Marshall harus melindungi keluarganya dari ancaman yang semakin mendekat.